一文了解洁净间检测要求和注意事项

一、主要检测项目

1. 悬浮粒子检测

   • 目的：评估空气中颗粒物浓度，确保符合洁净度等级（如ISO 5级、ISO 7级等）。

   • 标准：依据ISO 14644-1或GMP附录1，使用粒子计数器检测≥0.5μm和≥5μm的粒子数量。

   • 检测频率：静态和动态条件下均需检测。

2. 微生物检测

   • 浮游菌：使用空气采样器采集空气中的微生物，培养后计数（如沉降菌法或撞击法）。

   • 沉降菌：通过培养皿暴露法收集沉降的微生物。

   • 表面微生物：使用接触碟或棉签法检测设备、墙壁等表面的微生物污染。

   • 标准：根据洁净度级别设定限值（如ISO 5级区域浮游菌≤1 CFU/m³）。

3. 压差检测

   • 目的：确保洁净区与非洁净区、不同洁净级别区域之间维持合理压差（通常≥10-15 Pa），防止交叉污染。

   • 工具：微压差计，需连续监测并记录。

4. 温湿度控制

   • 温度：通常控制在18-26℃，具体根据工艺需求调整。

   • 湿度：一般要求45%-65%，某些特殊区域需更低（如粉剂车间）。

   • 检测方式：温湿度传感器实时监测。

5. 换气次数或风速检测

   • 换气次数：适用于非单向流洁净室（如ISO 7级要求≥25次/小时）。

   • 风速：单向流洁净室（如ISO 5级）需检测风速（通常0.36-0.54 m/s）。

6. 高效过滤器（HEPA）检漏

   • 方法：使用PAO（聚α烯烃）或DOP（邻苯二甲酸二辛酯）进行气溶胶挑战测试，配合光度计扫描。

   • 标准：泄漏率不得超过0.01%。

7. 气流流型测试

   • 目的：验证气流方向是否合理（如垂直单向流或乱流），确保污染物有效排出。

   • 方法：可视烟雾测试或气流可视化仪器。

8. 自净时间测试

   • 目的：评估洁净室在污染后恢复洁净度的能力。

   • 方法：通过粒子计数器监测污染后恢复到标准浓度所需时间。

二、检测要求

1. 法规依据

   • 国际标准：ISO 14644系列（洁净室及相关受控环境）。

   • 药品生产规范：GMP（如中国GMP附录1、欧盟GMP Annex 1、FDA Guidance）。

   • 国内标准：GB 50457《医药工业洁净厂房设计规范》等。

2. 检测频率

   • 日常监测：悬浮粒子、压差、温湿度等需每日或连续监测。

   • 定期验证：高效过滤器检漏、换气次数等每6-12个月验证一次。

   • 特殊情况：设备改造、环境异常后需重新检测。

3. 采样点布置

   • 根据洁净室面积和级别确定采样点数量（参考ISO 14644-1的平方根法）。

   • 关键区域（如灌装点、操作台）需增加采样点。

4. 动态与静态测试

   • 静态测试：设备安装完成但无人员操作时的测试。

   • 动态测试：模拟实际生产状态（人员活动、设备运行）下的环境参数。

5. 数据记录与报告

   • 所有检测数据需完整记录，包括时间、位置、仪器型号、结果等。

   • 发现不合格项需启动偏差调查，并采取纠正措施（如清洁、调整压差）。

6. 人员与设备要求

   • 检测人员需经过专业培训，熟悉GMP和检测标准。

   • 检测设备需定期校准（如粒子计数器、风速仪等）。

三、注意事项

• 分级管理：不同洁净级别（A/B/C/D级）的检测项目和限值不同，需按级别制定方案。

• 风险控制：高风险区域（如无菌灌装区）需加强微生物监控。

• 环境模拟：培养基灌装试验（工艺模拟）可间接验证洁净间微生物控制的可靠性。

通过系统化的检测和严格的过程控制，医药企业可确保洁净间环境符合药品生产要求，降低污染风险，保障产品质量和患者安全。

一、取样前的准备工作

1. 洁净室状态确认

   • 静态 vs 动态：明确取样时洁净室的状态（静态、动态或恢复测试），不同状态下限值不同。

   • 环境恢复：检测前需确保洁净室已自净（如空调系统运行至少30分钟以上）。

   • 生产活动：动态检测需模拟实际生产状态（设备运行、人员走动等）。

2. 人员行为规范

   • 无菌操作：进入洁净区前需严格穿戴洁净服、手套、口罩，避免人为污染。

   • 动作控制：检测过程中人员动作需缓慢，减少扬尘和气流扰动。

   • 人员数量：动态检测时，人员数量应符合日常生产规定，避免超员影响结果。

3. 设备与耗材准备

   • 仪器校准：粒子计数器、风速仪、压差计等需在有效校准期内。

   • 耗材无菌性：接触碟、棉签等微生物采样耗材需预灭菌，并在有效期内使用。

   • 避免交叉污染：不同区域（如不同洁净级别）的取样工具需分开存放和使用。

二、取样操作中的关键细节

1. 微生物采样的特殊要求

   • 沉降菌暴露时间：通常为30分钟至4小时（根据洁净级别调整），避免人员走动干扰。

   • 浮游菌采样量：采样体积需足够（如1m³），避免因采样量不足导致假阴性。

   • 表面采样方法：接触碟按压需均匀（3-5秒），棉签擦拭应覆盖25cm²面积并旋转涂抹。

2. 悬浮粒子检测要点

   • 采样点位置：重点监测关键区域（如灌装点、物料暴露处），同时覆盖房间对角线和中点。

   • 采样高度：工作区域高度（如0.8-1.2m）或设备操作面高度。

   • 避免干扰：采样时避开送风口或回风口，防止气流直吹导致数据失真。

3. 压差与气流监测

   • 连续记录：压差需连续监测（如压差传感器），手动检测时需多次读取取平均值。

   • 气流方向验证：烟雾测试时观察气流是否从洁净区流向低级别区域，避免死角和涡流。

4. 高效过滤器（HEPA）检漏

   • 扫描速度：光度计探头移动速度≤5cm/s，确保泄漏点不被遗漏。

   • 边界检查：重点扫描过滤器边框、密封胶处以及框架连接处。

   • 修复验证：发现泄漏后，修复后需重新检测，直至合格。

三、风险控制与特殊情况处理

1. 异常结果处理

   • 超标结果（OOS）：立即暂停检测，评估是否因操作失误（如人员污染）或环境失控导致。

   • 调查流程：启动偏差调查，检查设备、环境、人员操作记录，必要时扩大采样范围。

   • 纠正措施：清洁消毒、调整压差、更换过滤器等，并重新检测。

2. 高风险区域加强监控

   • A级区（ISO 5）：灌装线、无菌连接处等需增加采样频率（如每批次监测）。

   • 活菌操作区：生物安全柜或隔离器需额外检测生物气溶胶泄漏。

3. 避免“假阴性”与“假阳性”

   • 假阴性风险：采样时间不足、培养基失效、仪器灵敏度低可能导致漏检。

   • 假阳性风险：人员操作污染（如说话、未戴手套接触培养皿）需严格规避。

四、数据管理与合规性

1. 记录完整性

   • 原始数据：需记录采样时间、位置、仪器型号、操作人员、环境条件（温湿度、压差）。

   • 电子数据：若使用电子记录，需符合数据完整性要求（如审计追踪、防篡改）。

2. 趋势分析

   • 长期监控：定期汇总数据，分析粒子、微生物数量的变化趋势，预警潜在风险。

   • 季节影响：温湿度波动较大的季节（如梅雨季）需加强微生物监控。

3. 文件与报告

   • 检测报告：需包含采样点分布图、检测方法、标准限值、结果对比及结论。

   • 归档要求：数据保存期限需符合GMP要求（通常至少药品有效期后1年）。

五、其他注意事项

1. 与生产工艺的协调

   • 检测计划需避开设备维护、清洁消毒时段，避免干扰正常生产。

   • 培养基灌装试验期间，同步进行动态微生物监测以验证环境控制能力。

2. 第三方检测的监管

   • 委托第三方检测时，需审核其资质（如CNAS认证），并现场监督关键步骤。

3. 环境监控与工艺验证的结合

   • 洁净室检测数据应作为工艺验证的一部分，证明生产环境持续稳定。

4. 定期评估与改进

   • 每年对洁净室检测方案进行回顾，根据历史数据调整采样点、频率或方法。

通过以上注意事项的严格执行，可降低洁净室检测中的误差和风险，确保检测结果真实反映环境状态，为药品质量提供可靠保障。